Pepstatinas A

Pagrindinis patologinis skrandžio opos mechanizmas yra skrandžio gleivinės apsauginio barjero pažeidimas ir skrandžio rūgšties/pepsino virškinimo disbalansas. Pepsiną išskiria pagrindinės skrandžio ląstelės ir skrandžio rūgšties aplinkoje jis aktyvuojamas kaip pepsinas (pH).<4). The latter can degrade proteins in food, but excessive activation can also digest the gastric mucosa itself, leading to ulcer formation. Research has shown that the activity of gastric protease is positively correlated with the severity of ulcers, and inhibiting its activity is one of the key strategies for treating gastric ulcers. It has extremely strong inhibitory activity against gastric protease, with an IC50 value of only 4.5 nM. Rat experiments have shown that oral administration of Pepstatin (0.5-50 mg/kg) can significantly reduce the incidence of pyloric ligation ulcers, and its mechanism is related to direct inhibition of gastric protease activity and reduction of gastric acid damage to gastric mucosa.

Tolesni tyrimai patvirtino, kad pepstatinas gali palaikyti skrandžio gleivinės epitelio ląstelių barjerinę funkciją, nes slopina glaudžių jungčių baltymų (tokių kaip okludinas ir klaudinas) skaidymą, kurį sukelia skrandžio proteazė, taip sumažinant skrandžio rūgšties refliukso sukeltą gleivinės pažeidimą. Nors pepstatinas parodė gerą priešopinį poveikį gyvūnų modeliuose, jo klinikinis taikymas vis dar susiduria su iššūkiais. Viena vertus, natūralaus pepstatino biologinis prieinamumas per burną yra palyginti mažas, o jo stabilumas ir absorbcijos greitis turi būti pagerintas taikant struktūrinius pakeitimus arba nanoformavimo technologiją; Kita vertus, ilgalaikis-naudojimas gali slopinti virškinimo funkciją, todėl veiksmingumas ir saugumas turi būti suderinti. Šiuo metu pepstatinas dažniau naudojamas kaip tyrimų priemonė skrandžio opų atsiradimo mechanizmams tirti, o ne tiesiogiai kaip klinikinis vaistas.

GERL yra lėtinė liga, kurią sukelia skrandžio turinio refliuksas į stemplę, sukeliantis tokius simptomus kaip rėmuo ir rūgšties refliuksas. Skrandžio rūgštis (pH<2) is the main damaging factor for reflux, but when activated in an acidic environment, gastric protease can break down the mucosal barrier by degrading tight junction proteins and glycoproteins in the esophageal mucosa, leading to deep tissue damage. Research has shown that gastric protease activity is closely related to the severity of GERD and the risk of complications such as Barrett's esophagus. The study in Gastroenterology utilized acetylgastrin (Pepstatin analog) to specifically inhibit gastric protease activity, confirming that gastric protease reflux to the esophageal mucosa can break down the mucosal barrier by degrading occludin and claudin.

Pepstatinas Agali sumažinti refliukso žalą stemplės gleivinei ir skatinti gleivinės atstatymą, nes slopina skrandžio proteazę. Be to, pepstatinas taip pat gali slopinti refliukso sukeltą stemplės epitelio ląstelių apoptozę, toliau saugodamas gleivinės vientisumą. Šiuo metu standartinis GERL gydymas yra protonų siurblio inhibitoriai (PSI), tačiau kai kurie pacientai blogai reaguoja į PSI arba jiems išsivysto atsparumas. Pepstatino A ir PSI derinys gali sustiprinti terapinį veiksmingumą dėl dvigubo skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo ir skrandžio proteazės aktyvumo blokavimo mechanizmo, ypač pacientams, sergantiems atsparia GERL. Be to, vietinis pepstatino (pvz., stemplės gelio) vartojimas gali sumažinti sisteminį šalutinį poveikį ir pagerinti atitiktį gydymui.

Patologiniai IBD požymiai (įskaitant Krono ligą ir opinį kolitą) yra nenormalus žarnyno gleivinės imuniteto suaktyvėjimas ir lėtinis uždegimas. Katepsinas D yra asparto proteazė, kuri yra sureguliuota IBD sergančių pacientų žarnyno gleivinėje. Jis sustiprina žarnyno uždegimą ir audinių pažeidimus, skatindamas pro-uždegiminių citokinų (tokių kaip IL-6, TNF -) išsiskyrimą ir žarnyno epitelio ląstelių apoptozę. Pepstatinas gali specifiškai slopinti proteazės D aktyvumą, taip blokuodamas jos priešuždegiminį poveikį. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad gydymas pepstatinu gali palengvinti žarnyno uždegimą DSS sukelto kolito modelio pelėms, pasireiškiančiu sumažėjusiu gaubtinės žarnos ilgiu, sumažėjusiais histologinių pažeidimų balais ir sumažėjusiu prieš{10}uždegiminių citokinų kiekiu. Mechanizmas gali būti susijęs su NF-κ B signalizacijos kelio aktyvacijos slopinimu ir žarnyno epitelio ląstelių apoptozės mažinimu.

Katepsinas D per daug ekspresuojamas įvairiuose virškinamojo trakto navikuose, tokiuose kaip skrandžio vėžys ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys. Jis skatina naviko ląstelių invaziją ir metastazes skaidydamas ekstraląstelinės matricos baltymus, tokius kaip kolagenas ir lamininas. Be to, proteazė D gali suaktyvinti pro angiogeninius faktorius (pvz., VEGF), skatindama naviko angiogenezę. Pepstatinas gali blokuoti navikinių ląstelių invaziją ir metastazę slopindamas proteazės D aktyvumą. Pavyzdžiui, krūties vėžio modelyje gydymas pepstatinu gali žymiai sumažinti plaučių metastazių skaičių; Kolorektalinio vėžio modeliuose jis gali slopinti naviko augimą ir angiogenezę. Be to, pepstatinas gali turėti antinavikinį poveikį, skatindamas naviko ląstelių apoptozę (pvz., padidindamas Bax/Bcl-2 santykį) ir slopindamas autofagiją (blokuodamas lizosomų skaidymo kelią kartu su E-64d).

Pepstatino derinys su chemoterapiniais vaistais, tokiais kaip 5-FU ir oksaliplatina, dėl sinergetinio poveikio gali sustiprinti priešnavikinį veiksmingumą. Tačiau būtina užtikrinti, kad pepstatinas tik slopintų su naviku susijusią asparto proteazę ir nedarytų įtakos normaliai ląstelių funkcijai; Ilgai vartojant, naviko ląstelės gali apeiti slopinimą reguliuodamos kitas proteazes, pvz., matricos metaloproteinazes; Norint padidinti vaistų koncentraciją naviko audiniuose, reikia sukurti tikslines tiekimo sistemas (pvz., nanodaleles ir antikūnų konjuguotus vaistus).