Pagrindinis bruožasOrforgliprono kapsulėyra tai, kad jis peržengia tradicinių GLP-1 vaistų, kurių sudėtyje yra geriamosios kapsulės formos, apribojimus, derindamas stiprų veiksmingumą ir didelį patogumą, užpildydamas terapinę spragą „vartojimas per burną + dvigubos indikacijos“. Jo kapsulės dizainas turi ryškių pranašumų: nereikia sandėliavimo šaltoje grandinėje, didesnis stabilumas, patogus paskirstymas ir ilgalaikis nešiojimas. Nepageidaujamos kapsulės reakcijos dažniausiai yra lengvos arba vidutinio sunkumo virškinimo trakto reakcijos, kurios savaime išnyksta gydymo kurso metu ir yra pakankamai saugios.
Mūsų gaminių forma
Orforgliprono COA
Galimų indikacijų išplėtimas
I. Nutukimas, komplikuotas hipertenzija: sinergetinis medžiagų apykaitos reguliavimo ir kraujospūdžio gerinimas
Hipertenzija yra viena iš labiausiai paplitusių gretutinių nutukusių asmenų ligų. Daugiau nei 50 % hipertenzija sergančių pacientų visame pasaulyje turi antsvorio arba yra nutukę, o jų derinys žymiai padidina širdies ir smegenų kraujagyslių ligų riziką. Tradiciniai antihipertenziniai gydymo būdai daugiausia skirti vazodilatacijai arba nervų reguliavimui, o tai vargu ar gali padėti iš esmės pagerinti medžiagų apykaitos sutrikimus.Orforgliprono kapsulėrodo potencialą gydant nutukimo komplikuotą hipertenziją dviem mechanizmais.
(I) Klinikinių tyrimų programa
Buvo pradėtas atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas III fazės klinikinis tyrimas ATTAIN-HYPERTENSION, siekiant konkrečiai įvertinti vieną kartą per parą vartojamo orforgliprono veiksmingumą ir saugumą hipertenzija sergantiems nutukusiems ar antsvorio turintiems pacientams. Tyrimas buvo atliktas geriausiose šalies institucijose, įskaitant Ruijin ligoninę, priklausančią Šanchajaus Jiao Tong universiteto medicinos mokyklai, ir tai padėjo papildyti duomenis apie Azijos gyventojus.
Ankstesnių III fazės tyrimų, tokių kaip ATTAIN-1, tiriamoji analizė parodė, kad po 72 gydymo savaičių vidutinis sistolinis kraujospūdis sumažėjo 4,32 mmHg, o šis antihipertenzinis poveikis nepriklauso nuo kūno svorio pokyčių, o tai rodo, kad jis gali veikti tiesiogiai reguliuojant kraujagyslių tonusą.
(II) Pagrindiniai veikimo mechanizmai
Netiesioginis kraujospūdžio mažinimas dėl metabolinio svorio mažėjimo: slopina apetitą ir lėtina skrandžio ištuštinimą, kad būtų sumažintas nuo dozės priklausantis svoris. Vidutinis svorio sumažėjimas didžiausios dozės grupėje siekė 12,4 %, o vidutinė juosmens apimtis sumažėjo 6,9 cm, todėl sumažėjo perivaskulinių riebalų nusėdimas ir periferinis kraujagyslių pasipriešinimas.
Neurohumoralinis reguliavimas: Suaktyvina GLP-1 receptorius, kad slopintų simpatinių nervų veiklą, sumažina renino ir angiotenzino sistemos aktyvavimą, gerina kraujagyslių endotelio funkciją ir mažina vazokonstrikcinį tonusą.
Sinergetinis medžiagų apykaitos parametrų pagerinimas: kartu sumažina trigliceridų (10,90 %) ir ne DTL cholesterolio kiekį (4,14 %), sumažina kraujagyslių pažeidimus dėl lipidų nusėdimo ir netiesiogiai padeda kontroliuoti kraujospūdį.
(III) Veiksmingumo ir saugos įrodymai
Daugelio III fazės tyrimų pogrupių analizė parodė, kad jis reikšmingai sumažino sistolinį kraujospūdį nutukusiems pacientams, sergantiems hipertenzija, o veiksmingumas buvo geresnis už kai kuriuos tradicinius geriamuosius antidiabetinius ir antihipertenzinius gydymo režimus.
ATTAIN-2 tyrimo metu sistolinio kraujospūdžio sumažėjimas, palyginti su pradiniu, dideles Orforglipron dozes vartojusių žmonių grupėje buvo žymiai didesnis nei placebo grupėje, nepadidėjus nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių rizikai. Saugumo sumetimais nepageidaujamos reakcijos daugiausia buvo lengvos arba vidutinio sunkumo virškinimo trakto reiškiniai (pykinimas, viduriavimas ir kt.), kurių dažnis buvo panašus į kitų GLP-1 preparatų. Dėl virškinimo trakto reakcijų gydymą nutraukė mažiau nei 6 %, o tai rodo gerą klinikinį toleravimą.
II. Osteoartrito skausmas: dvigubi analgeziniai svorio metimo ir priešuždegiminiai mechanizmai
Osteoartritas yra degeneracinė sąnarių liga, paplitusi vidutinio ir vyresnio amžiaus žmonėms. Nutukimas yra pagrindinis rizikos veiksnys, ir maždaug 60% pacientų, sergančių kelio osteoartritu, turi antsvorio arba nutukę.
Tradicinis gydymas daugiausia grindžiamas nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) ir injekcijomis į sąnarius, tačiau ilgalaikis vartojimas kelia pavojų, pvz., virškinimo trakto ir kremzlių pažeidimą. Produktas suteikia naują osteoartrito skausmo kryptį, nes yra du svorio metimo ir priešuždegiminiai būdai.
(I) Klinikinių tyrimų pažanga
Oficialiai pradėtas III fazės klinikinis jo osteoartrito skausmo tyrimas, todėl tai pirmasis geriamasis GLP-1 vaistas nuo osteoartrito, patenkantis į III fazę. Tyrime pagrindinis dėmesys skiriamas nutukusiems pacientams, sergantiems kelio osteoartritu, naudojant WOMAC skausmo balą, sąnarių funkcijos balą ir kasdienės veiklos gebėjimą kaip pagrindinius kriterijus, kad būtų galima palyginti veiksmingumą su placebu, pateikiant pagrindinius patvirtinimo įrodymus.
Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kadOrforgliprono kapsulėžymiai sumažina subchondrinio kaulo remodeliavimąsi ir slopina uždegiminių faktorių išsiskyrimą, padėdamas teorinį III fazės veiksmingumo pagrindą.
(II) Pagrindiniai veikimo mechanizmai
Svorio mažinimas sumažina sąnarių apkrovą: reikšmingas svorio netekimas slopinant apetitą sumažina spaudimą svorį laikantiems sąnariams, tokiems kaip kelių ir klubų, mažina kremzlių susidėvėjimą ir sumažina mechaninį skausmą jų atsiradimo vietoje.
Priešuždegiminis poveikis slopina skausmo kelius: sumažina serumo didelio jautrumo C reaktyvųjį baltymą (hsCRP) iki 50,6 % didžiausios dozės grupėje, slopina TNF-, IL-6 ir kitų uždegiminių veiksnių sukeliamą sąnarių uždegimą ir mažina neuropatinį skausmą.
Pagerina sąnarių mikroaplinką: reguliuoja medžiagų apykaitos kelius, skatinančius chondrocitų atstatymą, mažina sinovijų hiperplaziją, lėtina osteoartrito progresavimą ir pailgina analgetiko trukmę.
(III) Klinikinio vertimo perspektyvos
Klinikiniai GLP-1 analogų (pvz., semaglutido) tyrimai patvirtino, kad svorio metimas žymiai sumažina osteoartrito skausmą. Kaip geriamoji formulė, ji yra patogiau, ypač senyviems pacientams, kuriems reikalingas ilgalaikis gydymas.
Jei III fazės tyrimai bus sėkmingi, jis taps pirmuoju geriamuoju GLP-1 vaistu, patvirtintu osteoartrito skausmui malšinti, užpildžiusiu spragą kombinuotoje terapijoje „metabolinis reguliavimas – sąnarių apsauga“, išvengiant ilgalaikės nesteroidinių vaistų nuo uždegimo rizikos ir pagerinančiu paciento gydymą.
III. Obstrukcinė miego apnėja: svorio metimas pagerina kvėpavimo takų anatomiją
Obstrukcinei miego apnėjai (OSA) būdingas pasikartojantis viršutinių kvėpavimo takų kolapsas miego metu. Nutukimas yra pagrindinis patogeninis veiksnys, o apie 70 % vidutinio sunkumo ar sunkios OSA sergančių pacientų yra nutukę.
Tradiciniame gydyme naudojamas nuolatinis teigiamas kvėpavimo takų slėgis (CPAP), tačiau kai kurie pacientai kenčia nuo blogo laikymosi ir netoleravimo. Jis rodo didelį potencialą gydant nutukimo komplikuotą OSA, pertvarkydamas kvėpavimo takų anatomiją mažinant svorį.
(I) Klinikinių tyrimų programa
Buvo pradėtas III fazės ATTAIN-OSA tyrimas, siekiant įvertinti vieną kartą per parą vartojamo Orforglipron veiksmingumą ir saugumą nutukusiems ar antsvorio turintiems OSA pacientams. Šiame daugiacentriame tyrime, kuriam vadovauja Pekino universiteto liaudies ligoninė, kaip pagrindiniai vertinamieji rodikliai yra apnėjos ir hipopnėjos indeksas (AHI), naktinis prisotinimas deguonimi ir mieguistumas dieną.
Tiriamieji tyrimai parodė, kad nutukusiems pacientams kaklo apimtis sumažėjo vidutiniškai 4,2 cm; Sumažėjęs viršutinių kvėpavimo takų riebalų kiekis yra labai svarbus siekiant pagerinti kvėpavimo takų kolapsą.
(II) Pagrindiniai veikimo mechanizmai
Sumažina aplinkinių kvėpavimo takų riebalų kiekį: Spartina riebalų skaidymąsi slopindama apetitą, sumažina riebalų kaupimąsi kakle ir ryklėje, padidina kvėpavimo takų spindį, mažina kvėpavimo takų pasipriešinimą ir anatomiškai palengvina kvėpavimo takų kolapsą.
Pagerina kvėpavimo centro reguliavimą: GLP-1 receptoriai dalyvauja kvėpavimo centro moduliavime. Tai padidina kvėpavimo centro jautrumą hipoksijai ir sumažina apnėjos dažnį.
Sinergiškai gerina medžiagų apykaitos parametrus: kartu mažina gliukozės ir lipidų kiekį kraujyje, mažina netiesioginį medžiagų apykaitos sutrikimų poveikį kvėpavimo funkcijai, gerina miego kokybę.
(III) Veiksmingumas ir taikymo pranašumai
III fazės GLP-1 agento tirzepatido tyrimai patvirtino, kad 43 % neventiliuojamų pacientų pasiekė visišką OSA remisiją, o 50 % pacientų, kuriems buvo kombinuota ventiliacija, simptomai pagerėjo po 52 gydymo savaičių, o tai yra svarbi nuoroda.
Vartoti per burną yra patogesnis nei CPAP, ypač CPAP netoleruojantiems pacientams. Kartą per dieną nevalgius vartojamas jo dozavimas žymiai pagerina ilgalaikį laikymąsi. Jei bus patvirtintas, jis taps pirmuoju geriamuoju OSA GLP-1 agentu, siūlančiu naują neinvazinę galimybę.
Orforglipronas (LY3502970) yra geriamasis nepeptidinis GLP-1 receptorių agonistas. Kapsulių kokybės kontrolė yra sutelkta į UPLC, jungiančią tris pagrindinius modulius: tyrimą, susijusių medžiagų testą ir tirpimo testą, kad būtų užtikrinta kontroliuojama vaisto kokybė.
I. Mėginio paruošimas
Tinkamas kiekisOrforgliprono kapsulėturinys tiksliai pasveriamas, ultragarsu ištirpinamas 60:40 (v/v) acetonitrilo ir vandens mišinyje ir praskiedžiamas iki tūrio, kad būtų paruoštas maždaug 1,0 mg/ml pradinis tirpalas.
Tas pats tirpiklis naudojamas tolesniam skiedimui ruošiant mėginių tirpalus tyrimui (apie . 0.1 mg/mL) ir susijusių medžiagų tyrimui (apie . 1.0 mg/mL), kartu su atitinkamais etaloniniais tirpalais. Prieš analizę visi tirpalai filtruojami per 0,22 μm membraninį filtrą.
II. UPLC tyrimo metodas
Stulpelis: ACQUITY Premier BEH C18 (2,1 × 100 mm, 1,7 μm); kolonėlės temperatūra: 35 laipsniai .Judri fazė A: 2% skruzdžių rūgšties vandenyje; mobilioji fazė B: metanolis. Gradiento eliuavimas: pradinis 5% B, tiesiškai padidintas iki 95% B per 6,86 min., palaikomas 1,14 min. Srauto greitis: 0,5 ml/min.; aptikimo bangos ilgis: 280 nm; injekcijos tūris: 2 μL.
Sistemos tinkamumo reikalavimai:
Teorinės plokštės Didesnės arba lygios 5000
Uodegos koeficientas: 0,95–1,05
Šešių iš eilės etaloninio tirpalo injekcijų smailės ploto RSD Mažiau nei 2,0 %
Kiekis apskaičiuojamas išoriniu standartiniu metodu, remiantis smailės plotu, 95,0–105,0 % pažymėto kiekio diapazone.
III. Susijusių medžiagų tyrimo metodas
Chromatografinės sąlygos yra tokios pačios kaip ir tyrimo. Mėginio koncentracija: 1,0 mg/mL. Priemaišų lygiai apskaičiuojami taikant savęs palyginimo metodą.
Viena didžiausia priemaiša Mažesnė arba lygi 0,5 %
Bendras priemaišų kiekis Mažiau arba lygus 1,0 %
Atliekant priverstinio skilimo tyrimus (rūgštis, bazė, oksidacija, šiluma, šviesa), skiriamoji geba tarp pagrindinės smailės ir skilimo produktų Didesnė arba lygi 1,5, o tai rodo gerą metodo specifiškumą.
IV. Tirpimo tyrimo metodas
Mėginiai imami 5, 10, 15, 30, 45 min., filtruojami per 0,45 μm membraninį filtrą, o ištirpęs kiekis nustatomas aukščiau aprašytu UPLC metodu.
Ištirpimas po 45 min. turi būti didesnis nei arba lygus 80 % pažymėto kiekio, kad būtų užtikrintas išsiskyrimas in vitro, atitinkantis reikalavimus.
V. Metodo patvirtinimas
Analitinis metodas buvo patvirtintas dėl tikslumo, preciziškumo, tiesiškumo, diapazono ir tvirtumo:
Atkūrimas: 98,0 %–102,0 %
Pakartojamumas RSD Mažesnis arba lygus 1,0 %
Tiesiškumo diapazonas: 0,01–1,5 mg/mL (r didesnis arba lygus 0,9998)
Sistemos tinkamumas išlieka priimtinas, esant nedideliems judriosios fazės santykio, srauto greičio ir kolonėlės temperatūros svyravimams. Metodas yra stabilus ir patikimas, tinkamas kokybės kontrolei ir gaminio stabilumo tyrimams.
Populiarus Žymos: orforglipron kapsulė, Kinijos orforgliprono kapsulių gamintojai, tiekėjai
