Liraglutido tabletėveikia medžiagų apykaitą, aktyvindamas GLP-1 receptorius ir reguliuodamas cAMP PKA kelią, pvz., aktyvuodamas AMPK signalizaciją, kad pagerintų energijos apykaitą ir slopintų ląstelių apoptozę. Jis gali skatinti insulino sintezę ir sekreciją, slopinti gliukagono sekreciją, stimuliuoti beta ląstelių proliferaciją ir regeneraciją bei slopinti beta ląstelių apoptozę, taip sukeldamas hipoglikeminį poveikį. Be to, liraglutidas gali sulėtinti skrandžio ištuštinimą, sumažinti suvartojamo maisto kiekį, sumažinti paciento svorį, pagerinti kraujo lipidų ir kraujospūdžio kontrolę, taip pat turėti neuroprotekcinį poveikį nervų ir miokardo ląstelėms.
Produktų aprašymas
|
|
|
LiraglutidasCOA
Liraglutido tabletėyra GLP-1 receptorių agonistas, chemiškai pavadintas Arg34 Lys26- (N - ε - (- Glu (N - - heksadekanoil)) - GLP-1 [7-37], kurio molekulinė formulė yra C1, 42H C1, 7 ir 4 O2. 3751.20 Da Jo struktūra yra 31 aminorūgštis turinti peptidinė grandinė, kurios pagrindinis bruožas yra tas, kad 26-oji lizino šoninė grandinė yra susieta su C16 palmitoilo grupe per glutamo rūgšties tarpiklį kategorijos: kietosios fazės peptidų sintezė (SPPS, cheminis metodas) ir genų inžinerijos rekombinantinė ekspresija (biologinis metodas).
Pagrindinis kietosios fazės sintezės procesas
Kietosios fazės nešiklis: pirmenybė teikiama 2-chlortrifenilmetilchlorido dervai (2-CTC dervai), kurios pakeitimo laipsnis yra 0,4-0,6 mmol/g, pasižymintis mažu atsparumu, lengvu įtrūkimu ir minimaliomis šalutinėmis reakcijomis.
Aminorūgščių apsauga: N-galo Fmoc apsaugos ir šoninės grandinės rūgštims jautrių apsaugos strategijų taikymas:
Įprastos aminorūgštys: Fmoc Ala OH, Fmoc Gly OH, Fmoc Thr (tBu) - OH ir kt.;
Pagrindinė modifikuota aminorūgštis: Fmoc Lys (N - ε - (N - - palmitoyl-L - - Glu (Boc)) - OH, tiesiogiai įvedama į riebalų rūgščių šoninę grandinę, siekiant sumažinti pašalines reakcijas po modifikacijos.
Polipeptidinių grandinių kietosios fazės surinkimas (31 aminorūgšties sujungimo ciklas)
Dervos pakrovimas: Fmoc Gly OH buvo sujungtas su 2-CTC derva, katalizuojant * * DIEA (diizopropiletilaminą) * *, ir 2 valandas reagavo kambario temperatūroje. Reakcijos baigtis buvo nustatyta indeno ketono metodu, o nesureagavusios vietos buvo užblokuotos metanoliu.
Fmoc pašalinimas: įpilkite 20% piperidino/DMF tirpalo, maišykite kambario temperatūroje 15 minučių, pakartokite du kartus, kruopščiai pašalinkite N-galinę Fmoc apsauginę grupę ir atskleiskite laisvąją amino grupę.
Aminorūgščių sujungimas: naudojant DIEA+TBTU kondensacijos sistemą (molinis santykis 2:1), apsauginės aminorūgštys ir dervos amino grupės tiekiamos santykiu 1,5-2,0:1, kaip tirpiklis naudojamas DMF, o reakcija vyksta kambario temperatūroje 100-140 minučių; Po kiekvieno sujungimo etapo pakaitomis plaukite DMF ir DCM 6 kartus, kad pašalintumėte nesureagavusias žaliavas.
Kilpos išplėtimas: pakartokite „apsaugų pašalinimo sujungimo plovimo“ ciklą pagal liraglutido seką (His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys (palmitoyl Glu) Glu Phe Ile Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly OH), kol bus užbaigta sekos surinkimas.
Įtrūkimų ir šoninių grandinių apsauga
Krekingo skysčio sistema: TFA: EDT: PhSMe: TIS: H ₂ O=85: 5:4:2:4 (tūrio santykis), TFA kaip pagrindinė krekingo medžiaga, EDT ir PhSMe kaip laisvųjų radikalų sulaikytojai, slopinantys triptofano ir tirozino oksidaciją.
Krekingo sąlygos: Sumaišykite peptidinę dervą ir lizės buferį santykiu 1g:10mL, maišykite kambario temperatūroje 2,5 valandos; Filtruokite dervą, į filtratą įpilkite iš anksto atšaldyto bevandenio eterio (tūrio santykis 1:10) ir leiskite nusistovėti 2 valandas, kad nusėstų neapdorotas peptidas.
Neapdorotų peptidų surinkimas: Centrifuguokite (4000 aps./min., 10 minučių), kad pašalintumėte supernatantą, tris kartus išplaukite nuosėdas eteriu, vakuume išdžiovinkite neapdorotą deliaglutido produktą, kurio grynumas yra apie 75–85%.
Žaliavų valymas ir{0}}džiovinimas šaldant
Chromatografinės sąlygos: C18 atvirkštinės fazės kolonėlė (dalelių dydis 10 μm, porų dydis 120 Å), judri fazė A: 0,1 % TFA vandeninis tirpalas, B: 0,1 % TFA acetonitrilo tirpalas; Gradientinis eliuavimas (5 % → 60 % B, 30 min.), tėkmės greitis 80-100 ml/min., aptikimo bangos ilgis 220 nm.
Step by step collection: Extract the main peak component (purity>98%), pašalinkite priekines ir galines smailes, kuriose yra priemaišų; Sumaišykite grynus komponentus ir koncentruokite sumažintame slėgyje (35 laipsnių, vakuumo laipsnis 0,08 MPa), kad pašalintumėte acetonitrilą.
Gėlinimas ir džiovinimas šalčiu
Gėlinimas: naudojama ultrafiltravimo membrana (molekulinės masės riba 3000 Da), o grynas vanduo tris kartus dializuojamas, kad būtų pašalintos TFA ir neorganinės druskos; Koncentruokite iki 1–3 mg/mL koncentracijos ir smulkiai filtruokite 0,45 μm membrana.
Džiovinimo šalčiu procesas:
Išankstinis užšaldymas: Iš anksto užšaldykite -45 laipsnių temperatūroje 3 valandas, kad susidarytų vienodi ledo kristalai;
Sublimacinis džiovinimas: Gradientinis kaitinimas (-45 laipsniai → -20 laipsnių → 0 laipsnių), vakuuminis laipsnis 15 Pa, palaikomas 15 valandų, kad būtų pašalintas laisvas vanduo;
Džiūvimo analizė: 12 valandų palaikyti 25 laipsnių temperatūroje, kontroliuoti drėgmės kiekį<1.0%;
Endpoint: Obtain white loose Liraglutide API powder with purity>99,0% ir viena priemaiša<0.5%.
Informacijos šaltinis:
- Liragliutido (CN107033112B) kietosios fazės{0}}sintezės metodas;
- Liragliutido paruošimo kieto -skysčio deriniu metodas (CN105111303B);
- Peptidinių vaistų kietosios fazės sintezės techninė specifikacija (2022 m. leidimas).
Kaip lėtinė medžiagų apykaitos liga, pagrindinė ilgalaikio{0}}nutukimo valdymo kliūtis yra didelis pasikartojimo dažnis ir ilgalaikis{1}}atitikimas.Liraglutido tabletė, kaip svarbi GLP-1 receptorių agonisto (GLP-1 RA) dozavimo forma, buvo sukurta siekiant ilgalaikio svorio palaikymo ir medžiagų apykaitos pagerėjimo antsvorį turintiems asmenims dėl trigubo centrinio apetito reguliavimo, virškinimo trakto judrumo slopinimo ir metabolizmo remodeliavimo mechanizmo.
Pasikartojimo dažnis yra labai didelis: po paprasto gyvenimo būdo įsikišimo, svorio atšokimo dažnis per vienerius metus gali siekti 30–50%. Tradiciniai svorio metimo vaistai yra prastai toleruojami ir riboto veiksmingumo, todėl sunku įveikti „svorio metimo grįžimo“ ciklą.
Trumpalaikė atitiktis: nors injekcinės formos (pvz., 3,0 mg injekcijos po oda) turi aiškų gydomąjį poveikį, kasdieninės/savaitės injekcijos užtikrina ilgalaikį atitikimą mažiau nei 40 %, tampa pagrindine kliūtimi ilgalaikiam gydymui.
Metabolinių gretutinių ligų superpozicija: antsvorio turintys asmenys dažnai turi atsparumą insulinui, hipertenziją ir dislipidemiją, todėl jiems reikia skirti daug -tikslinių reguliuojančių vaistų, o ne tiesiog numesti svorio.
Geriamųjų liraglutido preparatų kūrimas ir klinikinė padėtis
Formulės evoliucija: Liraglutido geriamoji formulė pramuša peptidų peroralinės absorbcijos kliūtis, naudojant tokias technologijas kaip nanomicelės ir enteriniai nešikliai, o jo biologinis prieinamumas yra 4–13 kartų didesnis nei nemodifikuotų preparatų, todėl jį galima vartoti per burną kartą per parą.
Pagrindinės pozicijos: kaip pirmo-eilės vaistų pasirinkimas ilgalaikiam-svorio valdymui antsvoriui, jis apjungia svorio metimo, medžiagų apykaitos gerinimo ir atitikties gerinimo privalumus, užpildo injekcinių preparatų atitikties spragą ir patenkina ilgalaikius-chroniško nutukimo valdymo poreikius.
Informacijos šaltinis:
- Ekspertų sutarimas dėl enteropankreatinu pagrįstų svorio mažinimo vaistų klinikinio taikymo (2025 m. versija) Kinijos diabeto žurnalas, 2025 m.
- Quinapanta Castro ir kt. Pataisyta: Liraglutido veiksmingumas svorio netekimui antsvorio ir nutukusiems suaugusiems, ne{1}}sergantiems diabetu. Cureus, 2025 m.
- Lilly geriamasis GLP-1, orforglipronas, parodė reikšmingą svorio mažėjimą. NEJM, 2025 m.
- Nacionalinės medicinos produktų administracijos vaistų peržiūros centras. Liraglutido svorio valdymo klinikinių tyrimų planavimo gairės, 2022 m
Geriamųjų liraglutido preparatų farmakokinetika ir veikimo mechanizmas
Farmakokinetinės savybės: absorbcija per burną ir ilgalaikis{0}}veiksmingumas
| Būdingas parametras | Konkretūs duomenys | Klinikinė reikšmė |
| Biologinis prieinamumas | Optimizuota formulė pasiekia nuo 5% iki 10% (4-13 kartų didesnė nei nemodifikuota dozavimo forma) | Užtikrinti veiksmingą vaisto koncentraciją kraujyje ir išvengti priklausomybės nuo injekcijos |
| Piko laikas | Didžiausia koncentracija (Cmax) pasiekiama praėjus 2-4 valandoms po išgėrimo | Sinchronizuoti su apetito piko po valgio, tiksliai slopinti valgymo impulsą |
| Pusė{0}} | Maždaug 12-18 valandų, vartojama vieną kartą per parą, kad būtų išlaikyta pusiausvyra 24 valandas | Įgyvendinkite ilgalaikį{0}}reguliavimą, sumažinkite vaistų vartojimo dažnumą ir pagerinkite atitiktį |
| Absorbcijos vieta | Daugiausia absorbuojamas per viršutinį plonosios žarnos segmentą ir apsaugotas žarnyne tirpstančiais nešikliais nuo molekulinio skaidymo | Siekiant užtikrinti vaisto aktyvumą, vengiama skrandžio rūgšties ir fermentinės hidrolizės |
| Metabolizmo kelias | Daugiausia skaidoma proteazių, nedidelis kiekis išsiskiria per inkstus | Pacientams, kurių kepenų ir inkstų funkcija sutrikusi, reikia koreguoti dozę, o saugumas yra kontroliuojamas |
Trigubas ilgalaikio svorio valdymo mechanizmas
1. Centrinės nervų sistemos reguliavimas: apetito slopinimas nuo šaknų
OralinisLiraglutido tabletėprasiskverbia per kraujo -smegenų barjerą, aktyvuoja GLP-1 receptorius pagumburio lankiniame branduolyje (ARC), padidina opioidinio peptido melanokortinogeno (POMC) (apetitą slopinančio preparato) reguliavimą ir sumažina neuropeptido Y (NPY) / su agoutu susijusio baltymo (AgRP) reguliavimą (apetitą skatinantis).
Ilgalaikis aktyvinimas gali pakeisti apetito centro jautrumą, sumažinti pradinį apetito lygį, sumažinti persivalgymo elgesį ir pasiekti neigiamą ilgalaikio{0}} energijos suvartojimo balansą.
2. Virškinimo trakto motorikos reguliavimas: lėtina ištuštinimą ir didina sotumo jausmą
Slopina skrandžio ištuštinimo greitį 30–50 %, pailgina maisto buvimo virškinimo trakte laiką, sustiprina skrandžio sienelės įtampos receptorių stimuliavimą ir padidina sotumo jausmą.
Lėtina plonojo žarnyno peristaltiką, skatina maistinių medžiagų įsisavinimo grįžtamąjį ryšį, mažina grelino sekreciją ir pailgina sotumo trukmę (nuo 2-3 valandų iki 6-8 valandų).
3. Metabolinis remodeliavimas: atsparumo insulinui gerinimas ir riebalų skaidymas
Suaktyvinkite periferinių audinių GLP-1 receptorius, padidinkite jautrumą insulinui (padidinkite periferinių audinių atsparumą insulinui 20–30%) ir sumažinkite riebalų kaupimąsi.
Skatinti riebalinio audinio lipolizę, slopinti riebalų sintezę, sumažinti visceralinių riebalų kiekį (visceralinių riebalų sumažėjimas 15% ~ 25%) ir pagerinti medžiagų apykaitos sutrikimus.
Slopina gliukagono sekreciją, mažina gliukozės išsiskyrimą kepenyse, sinergiškai mažina svorio kritimą ir sumažina gretutinių medžiagų apykaitos ligų riziką.
Informacijos šaltinis:
- Liraglutidas suaktyvina pagrindines smegenų grandines, kad nutukus nutuktų svoris. Naujienos-Medicina, 2024 m.
- Geriama liragliutido nanomicelių formulė, kuri sumažina atsparumą insulinui{0}}. PubMed, 2025 m.
- Liraglutido poveikis virškinimo trakto funkcijoms ir svoriui nutukimo atveju. PMC, 2025 m.
- Kinijos endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas GLP-1 receptorių agonistų metabolinio reguliavimo mechanizmas nutukusiems asmenims, 2024 m.
Populiarus Žymos: liraglutido tabletės, Kinijos liraglutido tablečių gamintojai, tiekėjai
