Bioglutidas NA-931

Tuo pačiu metu GLP-1R aktyvinimas taip pat turi reikšmingą poveikį virškinimo traktui. Jis gali veikti lygiųjų raumenų ląsteles virškinimo trakte, sulėtindamas skrandžio ištuštinimo greitį. Tai reiškia, kad maisto buvimo virškinimo trakte laikas pailgėja, todėl asmenys ilgiau jaučiasi sotūs. Šis dvigubas veikimo mechanizmas, ty apetito slopinimas centrinėje nervų sistemoje ir padidėjęs sotumo jausmas virškinimo trakte, kartu užtikrina veiksmingą maisto suvartojimo kontrolę. Klinikiniai duomenys yra tvirti šio mechanizmo įrodymai, nes per 13 savaičių bandymą pacientai sumažino savo kasdienį kalorijų kiekį maždaug 30%. Šis reikšmingas poveikis daugiausia siejamas su GLP-1R aktyvavimu, visiškai įrodančiu jo lemiamą vaidmenį svorio metimo procese.

Be reguliuojančio poveikio kasai, GIPR aktyvinimas taip pat vaidina svarbų vaidmenį riebaliniame audinyje. Jis gali skatinti gliukozės pasisavinimą ir panaudojimą riebaliniame audinyje, todėl daugiau gliukozės patenka į adipocitus ir paverčiama trigliceridais saugojimui. Tuo pačiu metu šis procesas taip pat sumažina riebalų kaupimąsi kituose audiniuose, pavyzdžiui, kepenyse, pagerindamas bendrą riebalų apykaitą. Atliekant II fazės preparato tyrimą, paciento gliukozės kiekis kraujyje nevalgius sumažėjo 1,2 mmol/l, o glikuotas hemoglobinas (HbA1c) sumažėjo 0,8%. Šis reikšmingas poveikis yra glaudžiai susijęs su GIPR jautrinančiu insulinu poveikiu, dar labiau patvirtinantis GIPR aktyvinimo svarbą metaboliniam reguliavimui.

Tuo tarpu GCGR aktyvinimas taip pat turi didelę įtaką kepenų metabolizmui. Jis gali suaktyvinti kepenų gliukoneogenezę ir ketoninių kūnų gamybos kelius. Glikogenezė reiškia necukrinių medžiagų (tokių kaip laktatas, glicerolis ir kt.) pavertimo gliukoze procesą, kuris padeda palaikyti cukraus balansą kraujyje, ypač badaujant ar ilgai mankštinantis. Ketoninių kūnų formavimasis yra procesas, kurio metu kepenys riebalų rūgštis paverčia ketoniniais kūnais, kurie gali būti energijos šaltinis svarbiems organams, tokiems kaip smegenys. Aktyvinant šiuos kelius, GCGR aktyvinimas ne tik palaiko cukraus kiekio kraujyje stabilumą, bet ir suteikia papildomą energijos šaltinį organizmui.

IGF-1R yra į insuliną panašaus augimo faktoriaus-1 (IGF-1) receptorius ir vaidina esminį vaidmenį raumenų augime ir medžiagų apykaitos reguliavime. Kai jis aktyvuoja IGF-1R, jis inicijuoja daugybę fiziologinių procesų, kurie yra naudingi raumenų apsaugai ir medžiagų apykaitos gerinimui.

Raumenų audinyje aktyvuotas IGF-1R gali veikti raumenų palydovines ląsteles. Raumenų palydovinės ląstelės yra raumenų kamieninės ląstelės, kurios gali savaime atsinaujinti ir diferencijuotis į subrendusias raumenų ląsteles. IGF-1R aktyvinimas gali skatinti raumenų palydovinių ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, taip skatindamas raumenų baltymų sintezę. Tuo tarpu jis taip pat gali slopinti raumenų irimą, kurį sukelia ubikvitino proteasomų sistema (UPS) ir autofagijos lizosomų sistema (ALS). UPS ir ALS yra svarbūs tarpląstelinių baltymų skaidymo būdai, vaidinantys lemiamą vaidmenį irstant raumenims. Slopindamas šias dvi sistemas, IGF-1R aktyvinimas sumažina raumenų baltymų degradaciją, taip užkertant kelią raumenų praradimui svorio metimo metu.

GLP-1R ir GIPR atlieka sinerginį vaidmenį reguliuojant energijos suvartojimą. Jie slopina apetitą per dvigubą centrinės nervų sistemos (pagumburio) ir periferinių signalų (virškinimo trakto) kelią, sudarydami daugiapakopį apetito reguliavimo mechanizmą.

Centrinės nervų sistemos lygiu GLP-1R aktyvinimas sumažina grelino sekreciją. Grelinas yra alkį signalizuojanti molekulė, susidaranti ištuštinant skrandį, kuri gali veikti pagumburio alkio centrą ir sužadinti individo alkio jausmą. GLP-1R aktyvinimas sumažina alkio signalų perdavimą šaltinyje, slopindamas grelino sekreciją. Tuo pačiu metu GIPR aktyvinimas pagerina sotumo signalų perdavimą. Sotumo signalas nerviniais takais perduodamas į pagumburio sotumo centrą, todėl asmenys jaučia sotumą. Dėl sinergetinio GLP-1R ir GIPR poveikio apetito reguliavimas centrinėje nervų sistemoje tampa tikslesnis ir efektyvesnis.

GCGR vaidina pagrindinį vaidmenį skatinant riebalų skaidymą, o GLP-1R ir GIPR taip pat atlieka svarbius pagalbinius vaidmenis. GCGR aktyvina hormonams jautrią lipazę (HSL) riebaliniame audinyje, o tai yra svarbus riebalų skaidymo žingsnis. HSL gali katalizuoti riebalų skaidymą į laisvas riebalų rūgštis (FFA) ir glicerolį, todėl riebalai gali išleisti energiją.

Tuo pačiu metu GLP-1R ir GIPR slopina riebalų sintezę, nes pagerina jautrumą insulinui. Insulinas yra svarbus hormonas, skatinantis riebalų sintezę. Kai padidėja jautrumas insulinui, ląstelės padidina gliukozės pasisavinimą ir panaudojimą, todėl sumažėja cukraus kiekis kraujyje ir sumažėja insulino sekrecija. Be to, GLP-1R ir GIPR aktyvinimas gali tiesiogiai slopinti riebalų sintazės (FAS) aktyvumą. FAS yra pagrindinis fermentas riebalų sintezės procese, o jo aktyvumo sumažėjimas sumažins riebalų sintezę. Šis „skilimą skatinantis, stabdantis sintezę“ efektas priverčia paciento organizme riebalų apykaitą judėti link irimo, todėl labai sumažėja kūno riebalų procentas.

Termogenezė reiškia procesą, kurio metu organizmas gamina šilumą per medžiagų apykaitos procesus, ypač šaltoje aplinkoje arba fizinio krūvio metu, kai sustiprėja termogenezė. GCGR aktyvinimas gali skatinti termogeninį aktyvumą rudajame riebaliniame audinyje, kuris yra ypatingas riebalinio audinio tipas, galintis cheminę energiją paversti šilumine energija, taip padidindamas energijos suvartojimą.

IGF-1R dar labiau padidina ramybės energijos sąnaudas (REE), didindamas raumenų masę. Raumenys yra vienas didžiausių medžiagų apykaitos organų žmogaus organizme, o raumenų masės padidėjimas reiškia bazinės medžiagų apykaitos greitį organizme, kuris sunaudoja daugiau energijos net ir ramybės būsenoje. Klinikiniai duomenys rodo, kad jis gali padidinti pacientų paros energijos sąnaudas apie 200-300 kcal, tai prilygsta energijos sąnaudoms bėgiojant 30 minučių. Šis reikšmingas energijos sąnaudų padidėjimas padeda pacientams pasiekti savo svorio mažinimo tikslus.

II fazės NA-931 tyrimo metu paciento raumenų masė išliko stabili, o jų kūno riebalų procentas sumažėjo 12%. Šis rezultatas yra pranašesnis už tradicinius svorio mažinimo vaistus, tokius kaip semaglutidas, kurio raumenų netekimo greitis yra apie 5–10%, visiškai įrodantisbioglutidas NA-931saugant raumenų masę. Šis pranašumas ne tik padeda pagerinti pacientų gyvenimo kokybę, bet ir sumažina svorio atsigavimo riziką numetus svorį, užtikrinant ilgalaikį -svorio metimo poveikį.