Botulino toksino tabletės

Esminis preparatų stabilumas reiškia gebėjimąbotulinastoksinaspnegalavimųišlaikyti jų struktūrinį vientisumą ir biologinį aktyvumą gamybos, perdirbimo ir sandėliavimo metu, o tai daugiausia priklauso nuo toksinų molekulių struktūrinių savybių ir kompozicijos suderinamumo. Molekulinės struktūros požiūriu BTX susideda iš sunkiosios grandinės (H grandinės) ir lengvosios grandinės (L grandinės), sujungtos disulfidiniais ryšiais.

Preparato suderinamumas yra dar vienas pagrindinis veiksnys, turintis įtakos vidiniam stabilumui. Pagalbinės medžiagos, dedamos į geriamuosius preparatus, pvz., enterinės dangos medžiagos, absorbciją gerinančios medžiagos, užpildai ir antioksidantai, gali sunaikinti toksinų molekulių struktūrinį stabilumą, jei jos sąveikauja su toksinų molekulėmis. Pavyzdžiui, kai kurie paviršinio aktyvumo -pagrįsti absorbcijos stiprikliai gali sukelti toksinų molekulių depolimerizaciją, o užpilduose esantys metalų jonai gali katalizuoti disulfidinių jungčių nutrūkimą. Be to, tokie veiksniai kaip temperatūra, drėgmė, šviesa ir deguonies kiekis laikymo aplinkoje taip pat labai veikia preparato stabilumą.

Aukšta temperatūra ir didelė drėgmė paspartins toksino oksidacinį skilimą ir drėgmės sugėrimo denatūravimą, o šviesa fotooksidacijos būdu gali pažeisti toksino polipeptidinės grandinės struktūrą. Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad neoptimizuotų geriamųjų BTX preparatų, laikomų kambario temperatūroje 3 mėnesius, aktyvumo sulaikymo greitis yra mažesnis nei 50 mėn. šaldymas 2-8 laipsnių temperatūroje, sandarus ir apsaugotas nuo šviesos, gali būti padidintas iki daugiau nei 80%, o tai visiškai įrodo svarbų laikymo aplinkos poveikį vidiniam preparato stabilumui.

Virškinimo trakto aplinkos stabilumas yra pagrindinė būtina sąlygabotulinastoksinaspnegalavimųpasiekti tikslinius audinius ir daryti jų poveikį, o jo esmė – atsispirti dvigubam skrandžio rūgšties aplinkos ir žarnyno fermentinės sistemos pažeidimui. Stipri rūgštinė aplinka skrandyje (pH 1,5-3,5) dėl protonavimo pakeis toksinų molekulių konformaciją, sunaikins receptorius surišančią H grandinės domeno struktūrą ir gali katalizuoti disulfidinių jungčių nutrūkimą, dėl ko toksino aktyvusis centras bus veikiamas ir inaktyvuotas.

Skirtingų BTX serotipų tolerancija virškinimo trakto aplinkai labai skiriasi, o tai taip pat yra svarbus veiksnys, turintis įtakos preparato stabilumui. Tarp jų A tipo BTX H grandinės struktūra yra gana stabili, o jos tolerancija skrandžio rūgščiai ir proteazėms yra geresnė nei kitų serotipų, tokių kaip B ir E tipai. Po 2 valandų inkubacijos imituojamoje skrandžio aplinkoje A tipo BTX aktyvumo sulaikymo rodiklis yra apie 30%, o B tipo BTX yra mažesnis nei 10%.

Šiuo metu enterinės dangos technologija daugiausia naudojama tyrimams ir plėtrai, siekiant pagerinti virškinimo trakto aplinkos stabilumą. Enterinės dangos medžiagos gali likti nepažeistos rūgščioje skrandžio aplinkoje ir pradėti irti tik patekusios į plonosios žarnos terpę, kurios pH viršija 5,5, taip išvengiant tiesioginio toksino poveikio rūgštinei aplinkai ir pepsinui skrandyje. Į kai kuriuos preparatus taip pat pridedama fermentų inhibitorių (pavyzdžiui, aprotinino) kaip pagalbinių medžiagų, kad būtų slopinamas toksinų skaidymas žarnyno proteazėmis ir toliau gerinamas aktyvumo susilaikymas virškinimo trakto aplinkoje.

In vivo transportavimo stabilumas reiškia BTX gebėjimą išlaikyti aktyvumą transportuojant į tikslinių audinių nervų galus po to, kai žarnyno gleivinė jį absorbuoja į kraujotaką. Pagrindiniai jo įtakos veiksniai yra kraujo aplinkos poveikis ir toksino metabolinis klirensas. Patekusios į kraujotaką, toksino molekulės turi susidurti su daugybe iššūkių, tokių kaip prisijungimas prie plazmos baltymų ir plazmos proteazės skaidymas.

Kepenų biotransformacija yra dar vienas svarbus veiksnys, turintis įtakos transporto stabilumui in vivo. Į kepenis patekusios toksinų molekulės hepatocituose esančios proteazės suskaidys į mažų molekulių peptidus arba aminorūgštis. Šie skilimo produktai visiškai praranda savo biologinį aktyvumą ir nebegali blokuoti nervų laidumo. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad pusinės eliminacijos -botulinastoksinaspnegalavimųyra apie 12-24 valandas, o tai yra žymiai trumpiau nei injekcinės vaisto formos. Šis skirtumas daugiausia susijęs su greitesniu geriamojo preparato aktyvumo skilimo greičiu transportuojant in vivo. Be to, pacientams, sergantiems kepenų ir inkstų nepakankamumu, sumažėja medžiagų apykaitos ir klirenso pajėgumas, todėl organizme gali kauptis toksinai. Tačiau susikaupę toksinai dažniausiai yra neaktyvūs fragmentai, kurie gali padidinti organizmo imuninių reakcijų riziką, o ne sustiprinti gydomąjį poveikį.

Skirtingų BTX serotipų stabilumo skirtumai yra natūralūs dėl struktūrinių skirtumų, o šis -specifinis serotipo stabilumas yra pagrindinis serotipo atrankos pagrindas kuriant geriamuosius preparatus. Be anksčiau minėtų virškinimo trakto tolerancijos skirtumų, yra reikšmingų skirtumų tarp skirtingų BTX serotipų prisitaikymo prie paruošimo procesų ir laikymo stabilumo.

Serotipui -specifinį stabilumą taip pat atspindi toksinų ir pagalbinių medžiagų suderinamumas. A tipo BTX gerai suderinamas su dažniausiai naudojamomis enterinės dangos medžiagomis (tokiomis kaip hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas) ir absorbciją gerinančiomis medžiagomis (pvz., tulžies druskomis) ir nesukels struktūrinės denatūracijos dėl sąveikos. Priešingai, D tipo BTX, sumaišyto su kai kuriais tulžies druskų absorbcijos stiprintuvais, aktyvumas per 24 valandas sumažės daugiau nei 40%.