Pagrindinis komponentasOktreotido acetato tirpalasyra oktreotido acetatas, dirbtinai susintetintas oktapeptido darinys, kurio cheminė struktūra optimizuota natūralaus somatostatino pagrindu. Jo molekulinė formulė yra C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂, kurios molekulinė masė yra maždaug 1019,3 g/mol. Oktreotidas sujungia dvi cisteino liekanas (Cys ² - Cys ⁷) per disulfidinę jungtį, sudarydamas stabilią ciklinę struktūrą, kuri suteikia jam stipresnį receptorių afinitetą ir ilgesnį pusinės -in vivo pus- trukmę (maždaug 1,7–2 val.). Ši medžiaga paprastai yra injekcijų forma, įskaitant paruoštas naudoti injekcijas, supakuotas į ampules arba švirkštus, kurių koncentracija yra 50 μg/mL, 100 μg/mL, 200 μg/mL arba 500 μg/mL. Liofilizuotų miltelių injekcijas prieš naudojimą taip pat reikia ištirpinti fiziologiniame fiziologiniame tirpale arba specializuotuose tirpikliuose, kurių bendra specifikacija yra 0,1 mg, 0,2 mg arba 0,5 mg. Ilgai veikiančios formulės, tokios kaip mikrosferos ar liposomos, gali pailginti vaisto išsiskyrimo laiką ir sumažinti dozavimo dažnumą.
Mūsų gaminio forma
Oktreotido acetato COA
Netiesioginis ir tiesioginis oktreotido acetato poveikis žarnyno mikrobiotai ir jo metabolitams
Octreotide Acetate yra dirbtinai susintetintas oktapeptidinis somatostatino analogas, kuris slopina įvairių virškinimo trakto ir kasos hormonų sekreciją, imituodamas fiziologinį natūralaus somatostatino poveikį. Kaip klinikinėje praktikoje dažniausiai naudojamas peptidinis vaistas, jo injekcinė forma (Oktreotido acetato tirpalas) yra plačiai naudojamas gydant tokias ligas kaip akromegalija, neuroendokrininiai navikai (pvz., karcinoidinis sindromas, VIP navikai) ir sunkus viduriavimas. Pastaraisiais metais žarnyno mikrobiota tapo pagrindiniu šeimininko metabolizmo ir imuninės sistemos reguliavimo centru, o jos sąveikos su vaistais mechanizmas tapo tyrimų tašku. Oktreotidas gali turėti reikšmingos įtakos žarnyno mikrobiotos ir jos metabolitų (tokių kaip trumpos grandinės riebalų rūgštys, tulžies rūgštys, lipopolisacharidai ir kt.) sudėčiai, reguliuodamas žarnyno hormonų sekreciją, keisdamas žarnyno mikroaplinką ir tiesiogiai veikdamas mikrobų metabolizmo kelius.
Oktreotido acetato farmakologinės savybės ir veikimo mechanizmas
Vaistų cheminė struktūra ir receptorių selektyvumas
Oktreotidas yra natūralaus somatostatino oktapeptido darinys, kuris stabilizuoja jo pusėjimo trukmę dėl ciklinės struktūros (apie 1,5 val. švirkščiant į veną ir 2-3 valandas švirkščiant po oda). Jo cheminėje struktūroje yra nenatūralių aminorūgščių, tokių kaip D-fenilalaninas ir L-ornitinas, o tai žymiai padidina jo jungimosi afinitetą su somatostatino receptoriais (SSTR). Žmogaus organizme yra penki SSTR (SSTR1-5) potipiai, o oktreotidas turi daug didesnį selektyvumą SSTR2 ir SSTR5 nei natūralus somatostatinas. Dėl šios savybės jis veiksmingesnis ir patvaresnis slopinant augimo hormono (GH), gliukagono, insulino ir virškinimo trakto peptidų sekreciją.
Pagrindinis farmakologinis poveikis
Oktreotidas aktyvina SSTR, slopina adenilato ciklazės aktyvumą ir sumažina cAMP koncentraciją ląstelėse, taip blokuodamas hormonų sekrecijos signalizacijos kelią. Jo klinikinės indikacijos apima:
Akromegalija: slopina pernelyg didelę GH sekreciją ir mažina naviko tūrį;
Neuroendokrininiai navikai: palengvina karcinoidinį sindromą (paraudimą, viduriavimą), su VIP naviku susijusį viduriavimą ir gliukagonomos sindromą;
Virškinimo trakto ir kasos funkcijos reguliavimas: mažina kasos egzokrininę sekreciją, slopina skrandžio rūgšties sekreciją ir lėtina skrandžio ištuštinimą.
Metabolizmo ir išskyrimo keliai
Oktreotidas daugiausia išsiskiria per inkstus (apie 30–40 % pradinės formos), o likusi dalis metabolizuojama per kepenis. Jo metabolitai (pvz., deaminintas oktreotidas) vis dar išlaiko tam tikrą biologinį aktyvumą, tačiau jų klinikinė reikšmė yra ribota. Verta paminėti, kad oktreotido metabolizmo procesui gali turėti įtakos žarnyno mikrobiota, sudarydama uždarą vaistų mikrobiotos sąveikos kilpą.
Tiesioginis poveikis žarnyno mikrobiotai
Tiesioginis bakterijų augimo slopinimo mechanizmas
Mitybos konkurencija ir medžiagų apykaitos slopinimas
Oktreotidas netiesiogiai riboja bakterijų augimą, slopindamas kasos fermentų sekreciją ir sumažindamas maistinių medžiagų (tokių kaip angliavandeniai ir baltymai) prieinamumą žarnyne. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems į vėžį panašus sindromu, oktreotidas gali sumažinti žarnyno pH ir slopinti patogeninių bakterijų, kurioms reikalinga šarminė aplinka, pvz., Clostridium perfringens, dauginimąsi. Be to, oktreotidas gali tiesiogiai slopinti pagrindinius metabolinius fermentus mikrobiotoje, pvz., - gliukuronidazę, sumažindamas toksinų gamybą.
Antibakterinis poveikis panašus į peptidus
Kai kurie tyrimai rodo, kad oktreotidas gali tiesiogiai sutrikdyti bakterijų ląstelių membranas, imituodamas šeimininko antimikrobinių peptidų, pvz., gynybos faktorių, funkciją. Pavyzdžiui, in vitro eksperimentų metu minimali oktreotido slopinimo koncentracija (MIK) prieš Staphylococcus aureus ir Escherichia coli buvo atitinkamai 16 μg/mL ir 32 μg/mL, o jo veikimo mechanizmas gali būti susijęs su ląstelės membranos lipidų dvigubo sluoksnio sutrikimu.
Bakterijų sukibimo slopinimas
Oktreotidas gali sumažinti adhezinių molekulių (pvz., integrinų) ekspresiją žarnyno epitelio ląstelių paviršiuje, taip sumažindamas patogeninių bakterijų (pvz., Helicobacter pylori) kolonizaciją. Gyvūnų modeliuose išankstinis gydymas oktreotidu žymiai sumažino žarnyno mikrobiotos translokacijos greitį užsikrėtus salmonelėmis.
Klinikiniai įrodymai: mikrobų sudėties pokyčiai
Pacientai, sergantys neuroendokrininiais navikais
Pacientų, sergančių karcinoidiniu sindromu, kohortinis tyrimas parodė, kad po 6 mėnesių gydymo oktreotidu Firmicutes ir Bacteroidetes santykis žarnyno mikrobiotoje (F/B santykis) žymiai sumažėjo, o butiratą gaminančių bakterijų (pvz., Roseburia) gausa sumažėjo, o santykinis enterobakterijų (oportunistinių patogenų) gausa. Ši mikrobiotos disbiozė gali būti susijusi su oktreotido sukeltu sumažėjusiu žarnyno judrumu ir tulžies rūgšties metabolizmo pokyčiais.
Pacientai, sergantys ciroze, sergantys portaline hipertenzija
Oktreotido acetato tirpalasdažniausiai naudojamas kraujavimui iš stemplės ir skrandžio varikozės kontroliuoti. Tyrimai parodė, kad trumpalaikis-oktreotido vartojimas (48 val.) gali sumažinti žarnyno mikrobiotos įvairovę, pasireiškiančią Bacteroidetes ir proteobakterijų skaičiaus padidėjimu, o tai gali būti susiję su vaistų -sukelta žarnyno išemija ir gleivinės barjero pažeidimu.
Eksperimento su gyvūnais patikrinimas
Nutukusių pelių modelyje oktreotido intervencija žymiai sumažino Akkermansia muciniphila (muciną skaidančios bakterijos, teigiamai susijusios su medžiagų apykaitos sveikata) gausą žarnyne ir padidino lipopolisacharidą (LPS) gaminančių bakterijų, tokių kaip Desulfovibrio, kiekį. Šie pokyčiai atitinka mechanizmą, kuriuo oktreotidas slopina mucino sekreciją ir lėtina žarnyno judrumą.
Netiesioginis poveikis žarnyno mikrobiotos metabolitams
Trumposios grandinės riebalų rūgščių (SCFA) metabolinis reguliavimas
SCFA kartos mažinimo mechanizmas
SCFA (pvz., acto rūgštis, propiono rūgštis ir sviesto rūgštis) yra pagrindiniai maistinių skaidulų produktai, fermentuojami žarnyno mikrobiotos, atliekantys prieš-uždegiminius, imuninės sistemos reguliavimo ir žarnyno barjero vientisumo palaikymą. Oktreotidas slopina SCFA susidarymą šiais būdais:
Mikrobų fermentacijos slopinimas: oktreotidas mažina kasos fermentų sekreciją, mažina fermentuojamų angliavandenių (tokių kaip krakmolo ir celiuliozės) prieinamumą žarnyne ir tiesiogiai riboja substrato tiekimą SCFA gamybai mikrobų bendruomenėje.
Mikrobų sudėties pokytis: oktreotido sukeltas butiratą gaminančių bakterijų (pvz., Faecalibacterium prausnitzii) sumažėjimas sumažina butirato gamybą. Pacientams, sergantiems karcinoidiniu sindromu, po 6 mėnesių gydymo oktreotidu sviesto rūgšties koncentracija išmatose sumažėjo 30–40 %.
Mucino skilimo slopinimas: Muciną ardančių bakterijų, tokių kaip Akkermansia muciniphila, sumažėjimas sumažina šeimininko mucino, kaip pakaitinio anglies šaltinio, panaudojimo efektyvumą ir toliau slopina SCFA susidarymą.
Sumažėjusio SCFA klinikinė reikšmė
SCFA trūkumas yra susijęs su įvairiomis ligomis, įskaitant:
Žarnyno barjero pažeidimas: sviesto rūgštis yra pagrindinis gaubtinės žarnos epitelio ląstelių energijos šaltinis, o jos sumažinimas gali sumažinti glaudžių jungčių baltymų (tokių kaip Occludin ir ZO-1) ekspresiją, todėl padidėja žarnyno pralaidumas.
Sustiprėjęs uždegiminis atsakas: SCFA slopina NF - κ B signalizacijos kelią, aktyvindamas su G baltymu susietą receptorių (GPR41/43), kuris gali skatinti LPS sukeltą sisteminį uždegiminį atsaką.
Metaboliniai sutrikimai: propiono rūgštis gali reguliuoti apetitą per žarnyno smegenų ašį, o jos sumažinimas gali sustiprinti oktreotido sukeltus virškinimo trakto simptomus, tokius kaip pilvo pūtimas ir ankstyvas sotumo jausmas.
Tulžies rūgšties (BA) metabolizmo reguliavimas
BA ciklo kitimo mechanizmas
Tulžies rūgštys yra galutiniai cholesterolio metabolizmo produktai, kuriuos žarnyno mikrobiota modifikuoja, kad susidarytų antrinės tulžies rūgštys, tokios kaip deoksicholio rūgštis ir litocholio rūgštis. Oktreotidas veikia BA metabolizmą šiais būdais:
Tulžies sekrecijos slopinimas: oktreotidas slopina cholecistokinino (CCK) sekreciją, mažina tulžies pūslės ištuštinimą ir mažina pirminių tulžies rūgščių (tokių kaip cholio rūgštis ir chenodeoksicholio rūgštis) koncentraciją žarnyne.
Tulžies rūgšties metabolizmo fermentų aktyvumo keitimas mikrobiotoje: oktreotidas gali sumažinti 7 - dehidroksilazės (atsakingos už pirminių tulžies rūgščių pavertimą antrinėmis tulžies rūgštimis) ekspresiją žarnyne, taip sumažindamas deoksicholio rūgšties gamybą. Atliekant eksperimentus su gyvūnais, oktreotido intervencija sumažino antrinių tulžies rūgščių dalį išmatose nuo 60% iki 35%.
Farnezolio X receptoriaus (FXR) aktyvinimas: pirminės tulžies rūgštys (pvz., tulžies rūgštys) yra natūralūs FXR ligandai, o jų sumažinimas gali slopinti kepenų tulžies rūgšties sintezę per FXR{0}}FGF15/19 ašį, sudarydamos neigiamą grįžtamojo ryšio reguliavimą.
BA metabolinių pokyčių klinikinė reikšmė
BA medžiagų apykaitos sutrikimai yra susiję su šiomis ligomis:
Lipidų absorbcijos sutrikimas: tulžies rūgšties trūkumas sukelia nepakankamą riebalų emulsiją, o tai gali sustiprinti oktreotido sukeltą viduriavimą ir prastą mitybą.
Padidėjusi kepenų pažeidimo rizika: antrinės tulžies rūgštys (pvz., deoksicholio rūgštis) turi citotoksiškumą, o jų sumažinimas gali sumažinti tulžies rūgšties -sukeltos hepatocitų apoptozės riziką; Tačiau pirminių tulžies rūgščių kaupimasis gali paskatinti kepenų fibrozę aktyvinant FXR.
Pasunkėjusi mikrobiotos disbiozė: BA yra svarbi signalinė molekulė, reguliuojanti mikrobiotos sudėtį, o proporcingi jos pokyčiai gali dar labiau paskatinti oportunistinių patogenų (pvz., Enterobacteriaceae) plitimą.
Lipopolisacharidas (LPS) ir uždegimo reguliavimas
Padidėjusios LPS gamybos mechanizmas
LPS yra pagrindinis gramneigiamų bakterijų ląstelės sienelės komponentas, o jo išsiskyrimas į kraują gali sukelti sisteminius uždegiminius atsakus. Oktreotidas gali padidinti LPS kiekį šiais būdais:
Žarnyno barjero pažeidimas: oktreotidas slopina mucino sekreciją ir SCFA gamybą, silpnina žarnyno fizinį barjerą (pvz., gleivių sluoksnį) ir cheminį barjerą (pvz., antimikrobinius peptidus) ir skatina LPS perkėlimą.
Mikrobų disbiozė: santykinis oktreotido sukeltų LPS gaminančių bakterijų (pvz., Enterobacteriaceae ir Bacteroidetes) gausa, tiesiogiai padidindama LPS gamybą. Pacientams, sergantiems ciroze, gydymas oktreotidu padidina LPS koncentraciją kraujyje 20–30%.
Imunosupresija: oktreotidas susilpnina šeimininko gebėjimą išvalyti LPS, slopindamas Toll like receptorių 4 (TLR4) ekspresiją, sudarydamas užburtą „didelio LPS mažo klirenso“ ciklą.
Padidėjusio LPS klinikinė reikšmė
Padidėjęs LPS lygis yra susijęs su šiomis komplikacijomis:
Sisteminio uždegiminio atsako sindromas (SIRS): pacientams, sergantiems neuroendokrininiais navikais,oktreotido acetato tirpalassukelta LPS translokacija gali sustiprinti tokius simptomus kaip paraudimas ir viduriavimas.
Atsparumas insulinui: LPS trikdo insulino signalo perdavimą, aktyvindamas IKK /NF - κ B kelią, kuris gali iš dalies neutralizuoti hipoglikeminį oktreotido poveikį (nors pats oktreotidas tiesiogiai nereguliuoja gliukozės kiekio kraujyje).
Kepenų pažeidimas: LPS{0}}TLR4 ašis suaktyvina Kupfferio ląsteles, išskirdama prieš-uždegiminius veiksnius, tokius kaip TNF - ir IL-6, pagreitindama kepenų fibrozės procesą.
Populiarus Žymos: oktreotido acetato tirpalas, Kinijos oktreotido acetato tirpalo gamintojai, tiekėjai
